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　　每經(jīng)記者林姿辰????每經(jīng)編輯魏官紅????

　　“合成致死”賽道是當下最火熱的腫瘤賽道之一。

　　所謂“合成致死”，是指細胞中的兩個基因，其中任何一個單獨突變或者不發(fā)揮作用時，都不會導致細胞死亡；而二者同時突變或不能表達時，就會導致細胞死亡，利用該原理可實現(xiàn)選擇性殺傷腫瘤細胞而不對正常體細胞產(chǎn)生影響。

　　它也是目前最“卷”的賽道，《每日經(jīng)濟新聞》記者統(tǒng)計，布局的企業(yè)既包括阿斯利康、輝瑞、GSK等跨國藥企，也有石藥集團、先聲藥業(yè)等國內(nèi)頭部企業(yè)。

　　但是，這一賽道至今還沒有跑出勝者，甚至在10多種靶點里，還有一些沒被驗證能夠成藥。

　　很多人曾在生物課本上讀過黑腹果蠅的故事：1922年，美國遺傳學家Calvin Bridges發(fā)現(xiàn)，當某兩個特定的基因同時突變失活時，會導致果蠅的死亡；而這兩個基因單獨任何一個突變失活，都不會給果蠅帶來致命的傷害。這就是“合成致死”效應最早的起源。

　　直到2014年，全球首個按照“合成致死”理念設計的抗癌藥物才真正誕生。此后，無數(shù)藥企跟隨阿斯利康的腳步，踏上研發(fā)PARP（多聚ADP核糖聚合酶）抑制劑的征途。

　　而這只是合成致死的相關靶點之一。據(jù)《每日經(jīng)濟新聞》記者梳理，目前合成致死相關靶點已經(jīng)超過10種。11月19日，國內(nèi)一家擁有合成致死管線的藥企人士對記者表示，后續(xù)還會有很多新靶點出現(xiàn)，其中很多在10多年前就已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)了，但只有在AACR（美國癌癥研究協(xié)會年會）這樣的國際會議上公布，才算真正成為靶點，進入業(yè)界眼簾。

創(chuàng)新藥企無奈上小紅書融資背后：“合成致死”賽道“又火又卷” 但多個單靶點此前頻頻爆雷第1張

　　“合成致死”賽道已知靶點超過10種

　　圖片來源：每經(jīng)記者根據(jù)公開資料制圖

　　近日在小紅書平臺發(fā)布融資帖子的Biotech（生物科技公司），就在默默開發(fā)新靶點藥物。據(jù)該公司的藥物合成研究員何力（化名）向記者介紹，目前國內(nèi)藥企基本都在做單一靶點，他所在的公司開發(fā)了ATR/ATM雙靶點抑制劑，屬于1.1類創(chuàng)新藥，其化學結(jié)構(gòu)屬國際首創(chuàng)。

　　對這款潛在的First-in-Class（首創(chuàng)）新藥，投資人卻興趣不大。11月19日，一家研發(fā)合成致死藥物的頭部藥企的技術(shù)負責人王波（化名）告訴《每日經(jīng)濟新聞》記者，盡管賽道靶點很多，但已成功上市的只有PARP抑制劑；即便從廣義的合成致死看，也只多了一款EZH2抑制劑，后者的原研公司是Epizyme，該藥物已在美國獲批用于治療復發(fā)或難治性濾泡性淋巴瘤、上皮樣肉瘤等多種癌癥，國內(nèi)首個申報上市的國產(chǎn)EZH2抑制劑來自恒瑞醫(yī)藥，在今年10月申報上市（備注：目前的EZH2抑制劑上市藥物在開發(fā)時并不是以合成致死策略開發(fā)的，所以現(xiàn)在的應用場景并不是合成致死）。

創(chuàng)新藥企無奈上小紅書融資背后：“合成致死”賽道“又火又卷” 但多個單靶點此前頻頻爆雷第2張

　　全球范圍內(nèi)批準上市的6款PARP抑制劑

　　圖片來源：每經(jīng)記者根據(jù)公開資料制圖

　　合成致死機制的在研藥物中，臨床試驗適應癥多以晚期實體瘤為主。王波稱，基于機制原理，藥物并不對一個癌種的所有晚期患者起作用，而是對特定基因發(fā)生突變的特定癌種患者起作用。這是因為癌細胞對基因中的一個基因已經(jīng)有缺陷了，此時再抑制住另一個相關的靶點，就能在不影響正常細胞功能的基礎上選擇性殺傷癌細胞。這也是這個機制最大的優(yōu)勢。

　　因此，2014年阿斯利康開發(fā)的PARP抑制劑奧拉帕利在美國獲批，成為全球首款利用合成致死機制開發(fā)的抗癌藥物后，賽道的投資熱情被點燃了。

　　但行業(yè)內(nèi)也出現(xiàn)了一些負面消息。2022年8月，阿斯利康因不良反應叫停了WEE1抑制劑Adavosertib的研究。彼時，Adavosertib已經(jīng)進入了2項臨床研究，包括與PD-1 Imfinzi聯(lián)合應用治療實體瘤的一期臨床試驗，以及一項治療卵巢癌、實體瘤和子宮漿液性癌的二期臨床試驗，但藥物嚴重的腹瀉副作用以及骨髓毒性也逐漸體現(xiàn)。

　　據(jù)市場消息，2024年6月，另一家美國公司Zentalis宣布FDA（美國食品藥品監(jiān)督管理局）暫停了Azenosertib的3項臨床研究，包括單藥治療實體瘤的I期劑量遞增研究（ZN-c3-001），治療鉑耐藥卵巢癌的II期ZN-c3-005（DENALI）研究以及治療子宮漿液性癌的II期ZN-c3-004（TETON）研究，原因是在相關研究中出現(xiàn)兩例因疑似敗血癥而死亡的病例。不過，今年9月，F(xiàn)DA已解除對該公司Azenosertib研究的部分臨床暫停。

　　值得注意的是，WEE1不是唯一蒙受陰影的靶點。何力所在公司布局的靶點之一ATR，2022年6月1日，羅氏宣布與Repare Therapeutics就后者的ATR抑制劑Camonsertib（RP-3500）達成合作協(xié)議，雙方約定了1.25億美元的預付款和高達12億美元的里程碑付款。但在今年2月，羅氏因產(chǎn)品線調(diào)整及外部因素，決定自2024年5月7日起終止關于Camonsertib（RP-3500）的合作。

　　對此，一位業(yè)內(nèi)人士對《每日經(jīng)濟新聞》記者表示“單靶點都缺乏驗證，雙靶點確實風險太高”。王波則認為，ATR和ATM兩個靶點的作用機制不同，融合在一起是否合理還有待商榷。具體來說，ATM是針對DNA雙鏈斷裂的修復，對應雙鏈斷裂的臨床場景主要是放療；ATR則是針對DNA單鏈斷裂的修復，對應單鏈斷裂的臨床場景主要是化療。

　　“這不代表那家企業(yè)做的肯定不會成功，但項目還是會比較有風險的。”王波強調(diào)。

　　不過，伴隨著新一代藥物的出現(xiàn)，賽道熱度還在持續(xù)升高。

　　2021年AACR會議上，阿斯利康首次披露了第二代PARP抑制劑AZD5305的結(jié)構(gòu)及早期數(shù)據(jù)。由于具有更高的特異性，AZD5305有望降低PARP抑制劑的安全性風險，優(yōu)化PARP抑制劑的治療范圍，為化療和靶向藥物聯(lián)合治療提供新的機會。

　　2022年3月，上述藥物在中國首次登記啟動臨床試驗，這是國際多中心I/IIa期臨床試驗PETRA研究的中國部分，計劃在國內(nèi)入組40人。2024年4月，阿斯利康又在中國啟動了一項國際多中心（含中國）3期臨床研究，以評價AZD5305治療轉(zhuǎn)移性去勢敏感性前列腺癌的有效性和安全性。

　　王波認為，藥物的不良反應很可能源于化合物結(jié)構(gòu)，而非合成致死本身。以PRMT5靶點為例，目前已有GSK3326595、JNJ-64619178等多種化合物進入臨床評估，相關臨床結(jié)果表明，第一代PRMT5抑制劑由于毒性限制了療效的發(fā)揮。改變相應結(jié)構(gòu)后，新一代PRMT5抑制劑在MTAP缺失細胞系中有可能獲得成功。

　　記者注意到，在今年剛結(jié)束的2024年分子靶點和癌癥治療會議（AACR-NCI-EORTC）上，BMS旗下Mirati公布了BMS-986504（MRTX1719）首次人體試驗的臨床數(shù)據(jù)，該研究被大會選為LBA口頭報告。而此前，國內(nèi)藥企先聲藥業(yè)的PRMT5抑制劑SCR-6277一項臨床前研究結(jié)果也入選了AACR的口頭報告，由此可見，學術(shù)界對這一靶點的重視程度。

　　記者還了解到，合成致死是目前小分子創(chuàng)新藥研發(fā)的重點賽道，無論是百濟神州、石藥集團、先聲藥業(yè)等頭部企業(yè)，還是英派藥業(yè)、丹擎醫(yī)藥這類小企業(yè)，內(nèi)部都有合成致死管線。這些管線針對的靶點既有PARP、PRMT5等熱門靶點，也有WEE1、PARG等或難、或新的靶點。

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